Conhecendo o Inimigo II
A habilidade de alcançar a vitória mudando e adaptando-se de acordo com o inimigo é chamada de genialidade.
Sun Tzu – A arte da guerraVeesler e sua equipe viram que, diferentemente de outros tipos de coronavírus, o Covid-19 infecta as células por ser atacada pela proteína furina – a mesma escolhida pelo ebola e o HIV, por exemplo.
Esse fato é significativo porque a furina é encontrada em muitos tecidos humanos, incluindo pulmões, fígado e intestino delgado, mostrando que o vírus tem o potencial de atacar vários órgãos, de acordo com Li Hua, biólogo da Universidade de Ciência e Tecnologia de Huazhong, na China, que também publicou um estudo sobre essa proteína.
A descoberta pode explicar não só a capacidade infecciosa do Covid-19, mas também alguns dos sintomas observados em pessoas que o contraíram.
Esta enzima também parece estar envolvida na patologia de várias infecções, incluindo o HIV. Muitos agentes infecciosos não são biologicamente ativos até serem tratados com enzimas no corpo.
Da mesma forma que a protease Insulina quebra a glicose para que ela possa entrar na célula a protease Furina ajuda o SARS COV-2 entrar na célula humana.
Para infectar uma célula, os coronavírus usam uma proteína ‘spike’ que se liga à membrana celular, um processo que é ativado por enzimas celulares específicas.
Análises genômicas do novo coronavírus revelaram que sua proteína S (spike) difere da de parentes próximos e sugerem que a proteína possui um local que é ativado por uma enzima da célula hospedeira chamada Furina permitindo que o vírus entre na célula.
Quer dizer, mesmo não tendo a ACE-2 o vírus pode entrar na célula humana se esta tiver a proteína Furina.
Neste local da espícula S a Furina transforma esta espícula de maneira que ela possa entrar na célula, é como se a Furina modificasse a espícula de maneira que ela possa se adaptar a um receptor da célula.
Furina é uma enzima, uma proteína biologicamente ativa envolvida na mediação das funções corporais. Como outras enzimas, funciona ativando reações químicas. Esta enzima em particular é capaz de clivar proteínas para serem biologicamente ativas e executa várias funções diferentes no corpo. Os genes furin são codificados no cromossomo 15 e a posição precisa desses genes foi identificada pelos pesquisadores da enzima.
A furina trabalha quebrando pares de aminoácidos emparelhados para produzir proteínas biologicamente ativas.
Essa enzima tem como alvo tipos específicos de pares de aminoácidos, atingindo pontos-chave na estrutura de uma proteína para fazer com que ela mude de comprimento e forma.
Furin é capaz de quebrar proteínas nos envelopes que cercam os vírus para torná-los funcionais. A pesquisa sobre como vírus e outros organismos causam doenças envolve explorar o desenvolvimento de inibidores de enzimas para impedir que enzimas como a furina façam seu trabalho.
As pessoas expostas ao HIV poderiam potencialmente pegar um inibidor de enzima e bloqueá-lo, impedindo que o HIV se espalhasse no corpo.
Sars-CoV-2 usa uma enzima conhecida como ACE2 e é auxiliado por outra chamada TMPRSS2 encontrada em células caliciformes no nariz, que secretam muco; as células pulmonares conhecidas como pneumócitos tipo II, que participam da manutenção dos alvéolos, onde o oxigênio é absorvido; e as células conhecidas como enterócitos, que revestem o intestino delgado e estão envolvidas na absorção de nutrientes.
Essa proteína ACE2 (Enzima Conversora da Angiotensina 2) está expressa na superfície das células e nada mais é do que um homólogo da já conhecida ACE (em português: ECA – Enzima Conversora de Angiotensina) – responsável pela regulação da pressão arterial dentro do Sistema Renina-Angiotensina.
Nesse sentido, a variante ACE2, descoberta no ano 2000, é muito semelhante em estrutura (cerca de 42%) mas faz o papel inverso da ACE. Enquanto a última faz vasoconstrição e consequente aumento da pressão arterial, a ACE2 promove a vasodilatação e diminui a mesma. Dessa forma é feita a regulação do Sistema Renina-Angiotensina.
Quando há queda na TA os rins liberam uma enzima chamada Renina que vai para o sistema circulatório. Ao mesmo tempo o fígado produz um precursor da Angiotensina, o Angiotensinogenio. Quando os dois se encontram no sangue formam a Angiotensina I que vai para os vasos pulmonares que nas células endoteliais do pulmão se encontra com o receptor ECA e se transforma na Angiotensina II (vasoconstritor) além de produzir citocinas. Para entrar nos rins e reduzir a TA ela usa do receptor ECA2 que se encontram no coração e rins e produz um forte vasodilatador.
O SARS-COV-2 usa exatamente a ACE2 para entrar na célula e com o uso de medicações para problemas cardíacos e renais aumenta a quantidade de ACE2 e, portanto, facilita a entrada do vírus.
Pessoas com doenças crônicas tem mais chances de serem infectadas pelo fato de o gene ACE2 geralmente ser mais expresso em pacientes com hipertensão, diabetes e outras doenças cardiovasculares, o que as torna mais suscetíveis a infecção pelo novo coronavírus.
Além disso, o uso de medicamentos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) como por exemplo Captopril, Enalapril usados em hipertensos e dos bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA), como por exemplo Losartana usada no tratamento de doenças cardíacas e comumente usados por pacientes com diabetes e hipertensão, pode resultar em um aumento ainda maior da expressão de ACE2 devido a um mecanismo compensatório (upregulation).
Alguns coronavírus como o coronavírus SARS de 2003 e o SARS-CoV-2 são ativados pela proteína transmembranar Serina TMPRSS2 e, portanto, podem ser inibidos pelos inibidores do TMPRSS2.
O SARS-CoV-2 usa o receptor ACE2 para entrada e a serina protease TMPRSS2 para preparar a proteína S para entrar na célula. Um inibidor de TMPRSS2 aprovado para uso clínico bloqueou a entrada e pode constituir uma opção de tratamento.
Os resultados de testes realizados com camundongos sugerem que a falta de TMPRSS2 nas vias aéreas reduz a gravidade da patologia pulmonar após infecção por SARS-CoV e MERS-CoV, enfermidades semelhantes ao SARS-COV-2. Tomados em conjunto, os resultados vão facilitar o desenvolvimento de novos alvos para coronavírus terapia.
Em pacientes sintomáticos, os esfregaços nasais produziram cargas virais mais altas do que os esfregaços na garganta. A mesma distribuição foi observada em um paciente assintomático, implicando o epitélio nasal como principal portal para infecção e transmissão inicial.
A entrada celular de coronavírus depende da ligação da proteína S a um receptor celular específico, ACE2.
A afinidade de ligação da proteína S e da ACE2 foi considerada um dos principais determinantes da taxa de replicação da SARS-CoV e da gravidade da doença. A entrada viral também depende da atividade da protease da TMPRSS2 e a atividade da catepsina (protease encontrada em diferentes células produzidas dentro dos lisossomos. São enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas ativando ou inativando estas) que é capaz de substituir a TMPRSS2.
ACE2 e TMPRSS2 foram detectados no epitélio nasal e brônquico. A expressão gênica de ACE2 e TMPRSS2 tem sido relatada como ocorrendo amplamente nas células epiteliais alveolares tipo II, que são centrais na patogênese por SARS-CoV, enquanto outro estudo relatou a ausência de ACE2 nas vias aéreas superiores. O que mostra o fator de substituição da ACE2 pelo TMPRSS2.
As células epiteliais tipo II são células que produzem uma secreção lipoproteica, chamada de surfactante. A função do surfactante é manter os alvéolos abertos e auxiliar na difusão dos gases pela membrana alveolar.
A ACE2 é encontrada em células de múltiplos tecidos, incluindo vias aéreas, córnea, esôfago, íleo, cólon, fígado, vesícula biliar, coração, rim e testículo.
O TMPRSS2 também é altamente expresso com uma distribuição mais ampla, sugerindo que o ACE2, em vez do TMPRSS2, pode ser um fator limitante para a entrada viral no estágio inicial da infecção e a TMPRSS2 nos estágios seguintes.
As células da árvore respiratória, córnea, esôfago, íleo, cólon, vesícula biliar e ducto biliar comum expressaram as duas proteínas na mesma célula.
Pesquisadores da Universidade John Hopkins, 2020, determinaram que conjuntiva, limbo e córnea mostram expressão de ACE2 e TMPRSS2 confirmando a possibilidade de porta de entrada do vírus por esta via e contaminação uma vez que o vírus foi encontrado na lágrima. Pacientes com covid19 apresentavam conjuntivite.
Em tecidos fetais, incluindo fígado, timo, pele, medula óssea, saco vitelino e pulmão, e encontramos pouca ou nenhuma expressão de ACE2 em todos, exceto fígado e timo fetal, onde não houve presença de TMPRSS2.
A expressão de ACE2 é perceptível em certos tipos de células na placenta e na decídua que é a parte da mucosa uterina onde a placenta está implantada e que se hipertrofia durante a gestação e que é expulsa durante e após o parto, sem TMPRSS2.
As células epiteliais nasais (mucosa nasal), incluindo dois aglomerados de células caliciformes (produz muco) e um aglomerado de células ciliadas (revestem a mucosa respiratória superior como mecanismo de defesa), mostram a expressão mais alta entre todas as células investigadas na árvore respiratória encontramos a expressão mais alta de ACE2.
Existem rotas de transmissão alternativas, por exemplo, esôfago, íleo e cólon poderia explicar o derramamento fecal viral observado clinicamente, com implicações para a potencial transmissão fecal-oral, enquanto a co-expressão em células conjuntivais superficiais poderia explicar um fenótipo ocular observado em uma pequena porção dos pacientes com COVID-19 com potencial de disseminação pelo ducto naso-lacrimal.
O interferon é uma proteína produzida pelos nossos leucócitos e fibroblastos para interferir na replicação de microrganismos (como o novo coronavírus) e combatê-los.
A ACE2 é estimulada pelo interferon, produzindo um maior número destas proteínas receptoras em nosso organismo, o que potencializa a capacidade do Sars-CoV-2 de entrar nas nossas células.
Os interferons induzem um estado de resistência antiviral em células teciduais não infectadas. O vírus, ao replicar-se, vai ativar o gene codificante do interferon. Após a síntese proteica, a proteína sai da célula e entra na corrente sanguínea, até chegar às células vizinhas que ainda não foram atacadas.
A resposta imunológica ao vírus é eliminar a célula junto com o vírus que a infecta. Inicialmente as células liberam citocinas e interferon e fazem com que as células T reconheçam a célula infectada.
Para a liberação do interferon e das citocinas o RNA ou DNA virais ativam os receptores da membrana do endossomo da célula afetada (os Endossomos são vesículas localizados junto a membrana plasmática responsáveis pelo transporte e digestão de corpo estranho como os vírus que são capturadas pela célula – endocitose. Estes se fundem com os lisossomos dentro das células, então o material ingerido é degradado).
O RNA/DNA viral também ativam receptores dentro das células que ali estão como resíduos virais de infecções anteriores. Estes receptores funcionam como sentinelas intracelulares envolvidos no reconhecimento do vírus pelo sistema imunológico. Estes receptores fornecem defesa na linha de frente contra infecções virais na maioria dos tecidos.
As células dendríticas (células brancas, linfócitos, que fagocitam antígenos, mas sua principal função é processar material antigênico e apresenta-lo às células especializadas do sistema imunológico) e os macrófagos trabalharão apresentando antígenos aos linfócitos T liberar interferon fazendo ativar as células NK que junto aos macrófagos capturam e matam a célula infectada.
Quando partículas estranhas entram em nosso organismo, como os vírus, células do sistema imune como macrófagos, linfócitos, monócitos e leucócitos induzem a produção de citocinas que aumentam a quantidade de receptores na super4fície da membrana celular.
Proteínas virais induzem a libertação de interferons que inibem a replicação viral; ativam as células NK que é um tipo de linfócito (glóbulo branco) chamada de célula assassina ou natural killer; e estimulam a expressão de moléculas fagocitárias.
As células NK são pequenos grânulos que contem enzimas aptas a ocasionar a apoptose que é a morte celular e consequentemente do vírus. Não confundir com apoptose natural que é a morte celular natural programada induzida pelas mitocôndrias para renovação celular.
Eles servem para conter as infecções virais, enquanto a resposta imune adaptativa é gerar células T citotóxicas específicas para o antígeno que pode limpar a infecção.
Pacientes com deficiência em células NK revelar-se altamente suscetível a fases iniciais da infecção por vírus.
As células NK ativadas liberam citocinas que ativam fagócitos, neutrófilos e células endoteliais.
Os monócitos/macrófagos ativados produzem citocinas que levam à ativação de respostas sistémicas como o aumento de temperatura, ativação das células T (induz a apoptose) e B e libertação de outras citocinas.
A principal função dos Linfócitos ou células B é a de produzir anticorpos e depois se diferencia em plasmócitos (grandes células B que foram expostas ao antígeno e produzem e secretam grandes quantidades de anticorpos) e células B de memória (reativam rapidamente anticorpos específicos por já terem tido contato com este antígeno e tem um longo tempo de vida).
O interferon liga-se à membrana celular dessas células e ativa o gene codificante de proteínas antivirais. Estas proteínas antivirais, por sua vez, vão impedir a replicação do vírus, quando este tentar replicar-se nessas células.
Os interferons, que são citocinas, são produzidos na fase inicial da infecção e constituem a primeira linha de resistência a muitas viroses.
O ACE2 também é fundamental para proteger as pessoas em vários tipos de lesões nos pulmões. Quando o ACE2 surge, geralmente é uma resposta produtiva. Mas, como o vírus usa o ACE2 como alvo isto torna mais danosa sua proliferação.
Uma das principais características da enfermidade é a resposta excessiva do sistema imunológico em casos graves. Quando o Sars-CoV-2 infecta nosso corpo, ele gera uma reação exagerada do sistema imunológico, causando uma “tempestade” de moléculas conhecidas como citocinas, que em excesso pode levar à morte.
Citocina é o nome geral dado a um grupo de proteínas do sistema imunológico que é secretada por células e que afeta o comportamento das células vizinhas orientando às células se dividirem, ou pararem de se dividir; secretarem suas moléculas ou expressarem novos receptores que são as estruturas que surgem na superfície das células ou ordena-las a se destruírem.
Estas citocinas são produzidas por células do sistema imune, como os linfócitos, macrófagos, monócitos e leucócitos, os quais “combatem” partículas estranhas que entram em nosso organismo. Essas células possuem a capacidade de liberar mais de uma única citocina por vez, assim como, podem atingir diferentes tipos celulares.
As tempestades de citocinas podem causar uma falha na atuação do interferon contra o vírus.
Os interferons, uma classe específica de citocinas, são produzidos em resposta a infecções virais ou à estimulação imunológica.
As citocinas são um grupo de proteínas envolvidas no sistema imunológico inato e adaptativo.
Muitos tipos de células no corpo – não apenas as células do sistema imunológico – podem produzir citocinas, e a produção geralmente é estimulada pela presença de um antígeno.
As citocinas, produzidas via leucócitos, transmitem sinais de uma célula para outra, alteram o comportamento celular de várias maneiras e regulam a resposta imune do corpo a uma ameaça em potencial – que pode ser um patógeno, como vírus, bactéria ou parasita ou toxina.
Como as citocinas são essencialmente mensageiras químicas, elas podem ajudar a regular a natureza e a intensidade da resposta do sistema imunológico do corpo.
Tomando pistas dos sinais transmitidos por essas proteínas, o sistema imunológico seria capaz de estimular a produção dos produtos químicos necessários para combater a infecção e tomar outras medidas para suprimir a disseminação de agentes nocivos.
Um exemplo de como as citocinas influenciam o sistema imunológico é que o estímulo dessas proteínas pode fazer com que o sistema imunológico aumente temporariamente a produção de células T para combater uma infecção e depois sinaliza para que o excesso de produção cesse quando o agente é controlado.
Linfócitos T ou células T são leucócitos do sistema imunológico responsáveis pela defesa do organismo contra agentes desconhecidos (antígenos). Seu papel principal é induzir a Apoptose (destruição) de células invadidas por vírus, bactérias intracelulares, danificadas ou cancerígenas. Se diferenciam de acordo com sua função em: natural killer (NK), memória, e outras.
Um dos fatores fatais do coronavírus SARS-CoV-2 é a reação exagerada que ele causa no sistema imunológico que é conhecida como tempestade de citocina.
Suspeita-se que a tempestade de citocinas foi a principal causa de morte na pandemia da gripe espanhola de 1918. Outras doenças respiratórias causadas por coronavírus, como a síndrome respiratória aguda grave (SARS) e a síndrome respiratória do oriente médio (MERS), também podem produzir uma resposta imunológica exagerada.
As mortes do surto de 2005 do vírus da influenza aviária H5N1 também foram associadas a tempestade de citocinas.
Quando o sistema imunológico está lutando contra agentes infecciosos, as citocinas sinalizam células imunológicas tais como linfócitos-T e macrófagos para agirem no local da infecção.
Em resposta da ativação das imunológicas pelas citocinas ocorre um estímulo para produção de mais citocinas. Em alguns casos, a reação torna-se descontrolada e células imunológicas demais são ativadas em um único lugar.
A razão precisa para isto não é inteiramente compreendida, mas pode ser causada por uma resposta exagerada quando o sistema imunológico encontra um invasor novo e altamente patogênico.
As tempestades de citocinas têm o potencial fazer dano significativo aos tecidos e aos órgãos do corpo, pois as citocinas regulam os processos inflamatórios, esta ação descontrolada pode causar vários danos locais.
Se uma tempestade de citocina ocorre nos pulmões, por exemplo, os líquidos e as células imunológicas como macrófagos podem acumular-se e eventualmente obstruir as vias aéreas, isto pode resultar em morte por asfixia, uma vez que se as vias respiratórias estivessem bloqueadas, não haveria absorção de oxigênio.
De acordo com cientistas da John Hopkins, 2020, um excesso de citocinas resulta na presença de mais células do que o necessário para combater a infecção. Então, parte delas acaba atacando o corpo do próprio paciente ao invés dos patógenos.
Maximilian Konig, reumatologista da Johns Hopkins, explicou em comunicado que esse processo leva a um “ciclo vicioso” que faz a quantidade de citocinas em determinada região aumentar cada vez mais. “Parece que, uma vez iniciado esse fenômeno, há uma incapacidade de desativá-lo adequadamente”, disse o especialista.
Frequentemente ocorre um agravamento brutal sete dias depois do aparecimento dos primeiros sintomas, segundo o professor Yazdan Yazdanpanah, chefe do serviço de doenças infecciosas do hospital Bichat, de Paris por conta da tempestade de ocitocinas causando dificuldade para respirar, sensação de ter os pulmões esmagados, lábios ou face que começam a ficar azulados, febre, fadiga e tosse seca.
A principal função do sistema imunológico é defender o hospedeiro contra patógenos e toxinas, tarefa que é essencial para qualquer organismo.
Ao invés de se formar em órgãos, as células do sistema imunológico são constituídas principalmente por células individuais e se espalham por todo o corpo. No entanto, essas células do sistema imunológico funcionam de forma cooperativa, para completar sua tarefa para o nosso corpo.
A característica única do sistema imunológico é que ele pode reconhecer suas próprias moléculas a partir de moléculas estranhas.
Geralmente, uma resposta imune envolve uma série de etapas-chave; reconhecimento de patógenos, ativação e iniciação, regulação e geração de memória imunológica.
Imunidade Inata
O sistema imune inato ou natural é a primeira linha de defesa, rápida, dura pouco tempo, altamente específica para o agente invasor preparando terreno para a segunda linha de defesa, mais rápida.
Esta imunidade já nasce com o indivíduo e são: a pele, pelos e muco, sendo responsáveis por impedir ou retardar a entrada de corpos estranhos no organismo;
a acidez do estômago, temperatura do corpo e citocinas, que impedem o microrganismo invasor se desenvolver no corpo, além de promover a sua eliminação; células fagocitárias (eosinófilos, monócitos, macrófagos), células dendríticas, células assassinas naturais e proteínas plasmáticas.
Imunidade Adaptativa
O sistema imune adaptativo ou específico consiste em células altamente especializadas chamadas células de linfócitos B derivadas de medula óssea que produzem anticorpos específicos que neutralizam os patógenos fora das células orgânicas e células de linfócitos T derivadas de timo que podem eliminar células orgânicas infectadas pelo patógeno. São mais lentas e dura mais tempo.
Essas duas células são capazes de reconhecer diferentes antígenos de forma muito precisa e têm a capacidade de gerar memória imunológica, de modo que permite reconhecer os agentes patogênicos que já encontraram antes.
